Множинна мієлома

Визначення та етіопатогенезвгору

Множинна мієлома (плазмоклітинна мієлома; PCM) — це неопластичне захворювання з багатоетапним перебігом, що характеризується неконтрольованою, мультифокальною проліферацією та нагромадженням моноклональних плазмоцитів у кістковому мозку, які продукують моноклональний імуноглобулін або лише моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів (т. зв. М-протеїн) та викликають пошкодження органів. Етіологія захворювання невідома. Медіана віку дебюту захворювання становить 70 років.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА типовий перебігвгору

1. Клінічні симптоми: виникають внаслідок проліферації пухлинних плазмоцитів та секреції ними моноклональних (патологічних) білків і цитокінів:

1) загальні cимптоми — слабкість і втрата маси тіла;

2) оссалгія (найчастіший прояв) — локалізується в поперековому відділі хребта, кістках тазу, ребрах, рідше в черепі та трубчастих кістках, зумовлена остеолітичними змінами та патологічними переломами кісток (напр., компресійними переломами хребців);

3) неврологічні симптоми — внаслідок компресії або ушкодження спинного мозку, спинномозкових корінців або черепних нервів патологічними переломами (напр., хребців) або безпосередньо новоутворенням: найчастіше радикулопатія, іноді парези, паралічі кінцівок, нетримання сечі або калу; сенсорна або сенсомоторна периферична нейропатія, симетрична і дистальна, рідко на момент діагностування захворювання, частіша у хворих із супутнім амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів та при POEMS-синдромі, а також у хворих, які отримують нейротоксичні ЛЗ (талідомід, бортезоміб);

4) симптоми анемії (≈70 %) →розд. 15.1;

5) прояви гіперкальціємії та її наслідків →розд. 19.1.6.2;

6) рецидивні бактеріальні інфекції дихальної та сечовидільної систем, а також вірусні інфекції (грип, оперізуючий герпес);

7) симптоми ниркової недостатності — у ≈30 % хворих на момент встановлення діагнозу ММ; найчастіше це т. зв. циліндрична нефропатія, яка клінічно перебігає як гостре пошкодження нирок (тубуло-інтерстиціальний нефрит, спричинений інтратубулярними циліндрами, що сформувались із легких ланцюгів у сечі);

8) прояви синдрому підвищеної в’язкості крові (у <10 % хворих): найчастіше геморагічний діатез (кровотечі з носа і ясен, пурпура), погіршення гостроти зору, прояви з боку ЦНС (біль голови, раптова глухота, запаморочення, атаксія, ністагм, розлади свідомості), загострення серцевої недостатності;

9) рідше — екстрамедулярні плазмоцитоми, симптоми супутнього AL-амілоїдозу, гепатомегалія, збільшення периферичних лімфовузлів та селезінки, сидром Фанконі.

2. Типовий перебіг: у ≈10–15 % хворих легкий перебіг (безсимптомна мієлома).

Діагностикавгору

Додаткові дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: у більшості хворих нормоцитарна анемія, рідше — макроцитоз, нейтропенія та тромбоцитопенія можуть виникнути після антимієломної терапії і/або на дуже пізніх стадіях захворювання, при мікроскопічному дослідженні мазка крові у 50 % хворих рулонізація еритроцитів.

2. Дослідження білків сироватки та сечі: гіперпротеїнемія, моноклональна гіпергаммаглобулінемія, знижений рівень нормальних імуноглобулінів, наявність М-протеїну при електрофорезі та імунофіксації сироватки і сечі (при мієломі легких ланцюгів [≈20 %], зазвичай пангіпогаммаглобулінемія замість типової картини при електрофорезі сироватки), підвищений рівень моноклональних вільних легких ланцюгів (sFLC: κ або λ) у крові та/або сечі (білок Бенс-Джонса в сечі) з патологічним співвідношенням концентрацій κ/λ.

3. Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку: підвищений відсоток моноклональних плазмоцитів.

4. Цитогенетичне дослідження з метою визначення групи ризику (→табл. 15.15-6).

5. Інші лабораторні дослідження: прискорення ШОЕ (часто тризначні показники), гіперкальціємія, підвищений рівень сечової кислоти, креатиніну, β2-мікроглобуліну, СРБ сироватки, збільшена активність ЛДГ у сироватці, зрідка — кріоглобулінемія.

6. Візуалізаційні дослідження кісток (РГ, КТ і/або МРТ або ПЕТ/КТ): остеолітичні вогнища, переважно в плоских і трубчатих кістках, остеопенія і остеопороз, патологічні переломи. Необхідно провести РГ дослідження черепа, плечових та стегнових кісток, кісток тазу, хребта та ділянок локалізації больового синдрому; якщо доступно, слід провести дослідження з найвищою чутливістю — низькодозову КТ всього тіла, можл. МРТ або ПЕТ/КТ; МРТ (альтернативно КТ) є методом першої лінії при підозрі на наявність компресійних переломів або компресії спинного мозку, або якщо в ділянках, асоційованих з клінічними проявами, за допомогою РГ не виявлено патологічних змін.

Діагностичні критерії

1. PCM: наявність >10 % клональних плазмоцитів у кістковому мозку або підтверджена за допомогою біопсії кісткова або екстрамедулярна плазмоцитома, а також ≥1-го із нижченаведених критеріїв:

1) критерії органного пошкодження, асоційованого з мієломою (CRAB):

а) гіперкальціємія (>0,25 ммоль/л вище ВМН або >2,75 ммоль/л);

б) ниркова недостатність (кліренс креатиніну <40 мл/хв або креатинінемія >177 мкмоль/л [2 мг/дл]);

в) анемія (конц. Hb 2 г/дл нижче НМН або <10 г/дл);

г) пошкодження кісток (≥1-го вогнища остеолізу при РГ, КТ або ПЕТ/КТ);

2) ≥1-го пухлинного біомаркера (SLiM):

а) плазмоцити в кістковому мозку >60 %;

б) співвідношення вільних легких ланцюгів в сироватці (κ/λ або λ/κ) >100 при рівні моноклональних ланцюгів >100 мг/л;

в) >1-ї вогнищевої зміни розміром ≥5 мм при МРТ.

2. Безсимптомна («тліюча») мієлома: M-протеїн в сироватці ≥30 г/л або в сечі >500 мг/24 год і/або 10–60 % клональних плазмоцитів у кістковому мозку, невідповідність критеріям CRAB і SLiM, без AL-амілоїдозу.

3. Несекретуюча мієлома: при імунофіксації сироватки та сечі не виявляється моноклональний білок, хоча у 2/3 випадків спостерігається підвищений рівень моноклональних sFLC та/або патологічне співвідношення sFLC κ/λ.

4. Плазмоцитарна лейкемія: кількість пухлинних плазмоцитів у крові >2000/мкл або >5 % циркулюючих лейкоцитів. Агресивна форма з несприятливим прогнозом і короткою виживаністю.

5. Солітарна плазмоцитома: ізольоване об’ємне утворення в кістці або в позакістковій локалізації (у більшості випадків у верхніх дихальних шляхах), відсутність відхилень при візуалізаційних дослідженнях кісток (включно з МРТ або КТ хребта і тазу), без симптомів CRAB, можл. мінімальне ураження кісткового мозку (плазмоцити <10 %).

Диференційна діагноcтика

1) інші моноклональні гаммапатії (→табл. 15.15-2);

2) реактивний поліклональний плазмоцитоз (плазмоцитарна реакція) — при інфекціях, напр., краснусі, інфекційному мононуклеозі, хронічних запальних процесах, захворюваннях печінки (відсоток плазмоцитів у кістковому мозку зазвичай <10 %, М-протеїн відсутній);

3) поліклональна гіпергамаглобулінемія;

4) пухлини з метастазуванням до кісток (напр., рак нирки, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак простати);

5) ниркова недостатність іншої етіології, напр., у хворого на MGUS (у випадку ниркової недостатності невідомого ґенезу у хворого з моноклональною гамапатією і домінуючою альбумінурією з концентрацією sFLC виконайте біопсію нирки для встановлення причини захворювання нирок).

Лікуваннявгору

Протипухлинна терапія

1. Хворі віком <70-ти років і хворі віком ≥70-ти років, необтяжені супутніми захворюваннями: індукційне лікування розпочинають з 3–4-х циклів потрійної фармакотерапії, яка включає бортезоміб (можл., інший інгібітор протеасом), дексаметазон і третій ЛЗ — оптимально імуномодулюючий (найчастіше VTD [талідомід], VCD [циклофосфамід], VRD [леналідомід]). Додавання даратумумабу (анти-CD38) до VTD поліпшує ефективність лікування та подовжує виживаність без прогресування. У подальшому після мобілізації гемопоетичних клітин (Г-КСФ з хіміотерапією або без неї) проводять визокодозову хіміотерапію (мієлоаблативні дози мелфалану) із підтримуючою трансплантацією аутологічних гемопоетичних клітин периферичної крові (ауто-ТПСК). У подальшому слід розглянути доцільність призначення ще 2–3 циклів протоколу, який застосовано перед ауто-ТПСК, або проведення другої ауто-ТПСК через 3–6 міс. після першої.

2. Хворі, які не пройшли відбір до ауто-ТПСК: схеми з кількома ЛЗ, зазвичай Dara-RD (найбільш ефективний), VRD, VMP (бортезоміб + мелфалан + преднізон), RD, можл. VCD, VD (бортезоміб + дексаметазон), Dara-VMP, KRD.

3. Хворі після ауто-ТПСК або після індукційної терапії, не завершеної ауто-ТПСК: підтримання ремісії (леналідомід, бортезоміб, можл. талідомід).

4. Резистентність або рецидив захворювання: подвійні і потрійні схеми фармакотерапії (з дексаметазоном), які складаються з ЛЗ першої лінії (леналідомід, бортезоміб), їх новіших аналогів (помалідомід, карфілзоміб та іксазоміб), а також ЛЗ з іншими механізмами дії (зокрема даратумумаб, ізатуксимаб, елотузумаб, біспецифічні антитіла) та цитотоксичних ЛЗ (м. ін. бендамустін). Під час вибору терапії необхідно врахувати: попереднє лікування, тривалість відповіді, вік, функціональний статус хворого, супутні захворювання, доступність ЛЗ та динаміку захворювання. В окремих хворих — ауто‑ або ало‑ТПСК.

5. Безсимптомна («тліюча») мієлома: спостереження кожні 3–6 міс.

6. Солітарна плазмоцитома: хірургічне видалення або променева терапія, спостереження для виявлення потенційного прогресування у PCM.

Допоміжне лікування

1. Лікування захворювання нирок:

1) плазмаферез або гемодіаліз із застосуванням технології high cut‑off, які слід розглянути при циліндричній нефропатії у комбінації з антимієломною терапією;

2) адекватна гідратація хворого (≥3 л/добу [≥2 л/м2/добу]) на момент початку лікування;

3) негайне призначення протипухлинної терапії із застосуванням під час першого циклу бортезомібу і дексаметазону у високих дозах (40 мг/добу [20 мг/добу у пацієнтів віком ≥75 років] впродовж 4-х днів);

4) уникати нефротоксичних ЛЗ (напр., НПЗП, аміноглікозидів, фуросеміду, ЛЗ, що інгібують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, бісфосфонати) та рентген-контрастних речовин;

5) лікування гіперкальціємії →розд. 19.1.6.2 та гіперурикемії →розд. 22.2.6 і розд. 16.14;

6) корекція доз деяких ЛЗ (леналідоміду, мелфалану, золедронової кислоти, гепарину) залежно від кліренсу креатиніну;

7) лікування гострого пошкодження нирок →розд. 14.1 та хронічної хвороби нирок →розд. 14.3.

2. Пригнічення остеолізу: інгібітори остеокластів (бісфосфонати або деносумаб) застосовуйте у всіх хворих із симптомною PCM (також без остеолізу). Бісфосфонати:

1) золедронова кислота в/в 4 мг (3–3,5 мг, при кліренсі креатиніну 30–60 мл/хв) у 100 мл 0,9 % NaCl ≥15-хвилинна інфузія кожні 3–4 тиж.;

2) памідронат в/в кожні 3–4 тиж. 30 мг у 250 мл 0,9 % NaCl ≥45-хвилинна інфузія або 90 мг у 500 мл 0,9 % NaCl ≥2-годинна інфузія.

ЛЗ першої лінії є золедронова кислота. Бісфосфонати протипоказані у хворих із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2, за винятком хворих, які отримують програмний гемодіаліз без можливості відновлення ниркової функції. Золедронову кислоту застосовують протягом ≥12 міс. до моменту досягнення принаймні дуже доброї часткової відповіді (VGPR; →табл. 15.15-7). Памідронат застосовують поки мієлома зберігає активність. Приймаючи рішення про припинення лікування бісфосфонатами враховуйте індивідуальну оцінку ризику переломів. Якщо у хворих, які більше не приймають бісфосфонатів, спостерігається біохімічне або клінічне прогресування PCM, слід поновити це лікування.

Деносумаб п/ш 120 мг 1 ×/міс. є альтернативою для бісфосфонатів, особливо у хворих з нирковою недостатністю. Його застосовують протягом ≥2 років і до досягнення ≥VGPR. Щоб уникнути «ефекту відскоку» у разі припинення терапії деносумабом, через 6 міс. слід застосувати 1 дозу бісфосфонату або продовжити лікування деносумабом 1 ×/6 міс.

Через ризик некрозу нижньої щелепи перед початком лікування інгібітором остеокластів необхідно провести санацію ротової порожнини. Під час цієї терапії рекомендується застосовування перорального поповнення кальцію (після нормалізації можл. ​гіперкальціємії) та вітаміну D, моніторинг функції нирок, концентрації кальцію та інших електролітів, дбати про гігієну порожнини рота та уникати проведення складніших стоматологічних процедур (за необхідності слід зробити перерву в лікуванні).

3. Лікування гіперкальціємії та гіперкальціємічного кризу →розд. 19.1.6.2.

4. Лікування синдрому підвищеної в’язкості крові: плазмаферез із поповненням альбуміну або плазми.

5. Лікування анемії →розд. 15.1.3 і/або розд. 14.3.

6. Лікування оссалгії →розд. 22.1.

7. Профілактика інфекцій:

1) щеплення (лише інактивованими вакцинами) проти грипу (щороку), COVID-19, оперізуючого герпесу, а також пневмококової інфекції та H. influenzae; хворих після ауто-ТПСК потрібно вакцинувати через 6–24 міс після трансплантації;

2) розгляньте доцільність призначення котримоксазолу 960 мг 1 × на день протягом 3 днів/тиж. або ципрофлоксацину 500 мг 1 × на день або левофлоксацину 500 мг 1 × на день під час перших 2–4 міс. лікування, а також у хворих з гіпогаммаглобулінемією та рецидивними бактеріальними інфекціями;

3) у хворих зі зниженою концентрацією нормальних імуноглобулінів у випадку рецидивних або тяжких інфекцій незважаючи на протимікробну профілактику та вакцинацію, слід розглянути ВВІГ або ПШІГ;

4) ацикловір або валацикловір у хворих, які отримують інгібітор протеасом (бортезоміб, карфілзоміб, іксазоміб) або антитіло анти-CD38 (включаючи даратумумаб) або ауто-ТПСК; слід розглянути у хворих, які отримують імуномодулюючі ЛЗ (включаючи леналідомід) з високими дозами ГК та після перенесеного оперізуючого лишаю;

5) Г-КСФ в окремих випадках.

8. Антитромботична профілактика: у хворих, які отримують лікування згідно з протоколами на основі імуномодулюючого ЛЗ (талідомід, леналідомід) — АСК 75–100 мг/добу, або у хворих з >1-м додатковим фактором ризику ВТЕ — низькомолекулярний гепарин (у профілактичній дозі →табл. 2.33-13), варфарин, ривароксабан (10мг/добу) або апіксабан (2,5 мг × на день).

9. Лікування медикаментозної полінейропатії: корекція дози, способу дозування або відміна нейротоксичного ЛЗ (талідомід, бортезоміб); лікування нейропатичного болю →розд. 22.1.

ПPOГНOЗвгору

Лікування дозволяє досягти ремісії (→табл. 15.15-7) і подовження виживаності. У більшості випадків хвороба прогресує або рецидивує після наступних ліній лікування. Результати лікування кожного наступного рецидиву є гіршими. Інфекції становлять найчастішу причину смерті. Медіана виживаності хворих із симптомним, прогресуючим захворюванням становить 5–7 років (прогностичні показники →табл. 15.15-6).