Inmunodeficiencias

Definición y etiopatogeniaArriba

Estados patológicos relacionados con una alteración parcial o total del sistema inmunológico para combatir las infecciones. Los defectos de la regulación inmunológica también se manifiestan con síntomas y signos de autoinmunidad, alergias, actividad inflamatoria y con una tendencia aumentada a la carcinogénesis.

Clasificación de las inmunodeficiencias

1) Primarias (congénitas →tabla 1), causadas por un defecto del sistema inmunológico determinado genéticamente: producción de anticuerpos alterada (la más frecuente: déficit aislado de IgA, inmunodeficiencia común variable [IDCV →tabla 2]), trastornos de la respuesta celular, trastornos de la fagocitosis, deficiencias del complemento y otras. También pertenecen a este grupo las enfermedades en las que se produce una alteración de la respuesta celular del sistema inmunitario adecuada a la situación clínica (que no necesariamente se asocia de manera directa con control de las infecciones).

2) Secundarias (adquiridas), que son la consecuencia de distintas enfermedades, factores externos o de tratamiento aplicado. Suelen tener un carácter mixto (defecto de la inmunidad específica [humoral y celular] e inespecífica [p. ej. trastornos del sistema de complemento]). Las causas principales son: tratamiento inmunosupresor (quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia y radioterapia), infecciones (VIH, virus del sarampión, virus del herpes simple, VEB, bacterias [incluidas las micobacterias] y parásitos [malaria]), neoplasias (LLC, linfoma de Hodgkin, gammapatías monoclonales, neoplasias sólidas), trastornos metabólicos (en el curso de diabetes, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, desnutrición), enfermedades autoinmunes (LES, AR, síndrome de Felty), síndromes con pérdida de proteínas (p. ej. quemaduras), trasplante de progenitores hematopoyéticos o tratamiento inmunosupresor después del trasplante de órganos vascularizados, factores ambientales (radiación ionizante, compuestos químicos), embarazo, estrés, ausencia del bazo (asplenia congénita o tras una esplenectomía) o su disfunción (asplenia funcional: hipoesplenismo, en el curso de varias enfermedades con afectación del bazo), cirrosis hepática, envejecimiento. Disminución adquirida del recuento de leucocitos en la sangre →Pruebas bioquímicas, hematológicas y de coagulación.

Cuadro clínicoArriba

Infecciones frecuentes, crónicas y recurrentes, y en menor medida, manifestaciones de alergia, autoinmunidad y mayor riesgo de carcinogénesis (→tabla 3). Las infecciones tienen un curso grave, a veces atípico y prolongado, resistentes a la antibioticoterapia. Pueden estar causadas por microorganismos que en personas sanas raramente producen infección o provocan síntomas, p. ej. Mycobacterium avium, Cryptosporidium parvum, CMV, VEB, Candida albicans. En las inmunodeficiencias humorales son características las infecciones recurrentes respiratorias y de los senos paranasales, por bacterias encapsuladas (p. ej. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae). Los falsos negativos en las pruebas serológicas a menudo dificultan el diagnóstico. Es frecuente que se presenten reacciones alérgicas a antibióticos y alérgenos alimentarios.

DiagnósticoArriba

Sospechar la presencia de una inmunodeficiencia en cualquier persona que presente infecciones virales, bacterianas o fúngicas recurrentes o graves o infecciones por patógenos oportunistas. También hay que buscar inmunodeficiencias en personas con enfermedades autoinmunes, alérgicas, inflamatorias y con neoplasias determinadas, especialmente del sistema hematopoyético. Realizar pruebas para valorar los componentes individuales de la respuesta inmunológica: primer tamizaje y posteriormente más especializadas.

Síntomas de alarma de inmunodeficiencia primaria en adultos:

1) 6 manifestaciones según la ESID (2008): ≥4 infecciones con requerimiento de antibioticoterapia (otitis, bronquitis, rinosinusitis o neumonía) en un año; infecciones recurrentes o que requieren antibioticoterapia prolongada; ≥2 infecciones bacterianas graves (osteomielitis, meningitis, celulitis, sepsis); ≥2 neumonías confirmadas radiológicamente en 3 años; infecciones de localización atípica o provocadas por patógenos atípicos; presencia de inmunodeficiencia primaria en la familia.

2) 10 manifestaciones según la Jeffrey Modell Foundation (2013): ≥2 otitis anuales; ≥2 rinosinusitis anuales en personas sin alergia; 1 neumonía anual durante >1 año; diarrea crónica con pérdida de masa corporal; infecciones víricas recurrentes (rinitis catarral, infecciones por virus Herpes, VPH); necesidad recurrente de antibioticoterapia intravenosa; abscesos profundos en piel u órganos internos recurrentes; infección fúngica prolongada; infecciones por micobacterias atípicas; presencia de inmunodeficiencia primaria en la familia.

Valoración de la inmunidad humoral

1. Tamizaje: concentración de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE) en suero, título de anticuerpos específicos (dirigidos contra los antígenos de las vacunas administradas en la infancia o después de la denominada vacunación diagnóstica en adultos; título de anticuerpos naturales [isohemaglutininas]); determinación del recuento de linfocitos B por citometría de flujo.

2. Pruebas avanzadas: concentraciones de las subclases de IgG, determinación de la subpoblación de linfocitos B por citometría de flujo, síntesis de inmunoglobulinas in vitro estimulada por mitógeno de fitolaca (PWM), concentración de IgD.

Valoración de la respuesta celular

1. Tamizaje. Hemograma de sangre periférica con valoración citológica del frotis: valoración del porcentaje de linfocitos y otros leucocitos, determinación del porcentaje y número absoluto (subpoblaciones) de linfocitos T y células NK por citometría de flujo; pruebas cutáneas: estudio de hipersensibilidad retardada cutánea (pruebas de la respuesta a la administración intradérmica del antígeno, p. ej. BCG, PPD), pruebas radiológicas del timo.

2. Pruebas avanzadas: identificación de la subpoblación de linfocitos T por citometría de flujo (p. ej. linfocitos T reguladores, Th17), valoración de la capacidad citotóxica de linfocitos T, pruebas enzimáticas (adenosina desaminasa, purina nucleósido fosforilasa), estudio de la respuesta proliferativa in vitro a la estimulación con mitógenos, anti-CD3 o antígenos, estudio in vitro de síntesis y secreción de citoquinas (p. ej. IFN-γ, TNF, IL-12), presencia de receptores de IFN-γ o IL-12 y de la expresión de marcadores de superficie en respuesta a la estimulación con mitógeno o antígeno, valoración de la fosforilación de proteínas citoplasmáticas tras estimulación con mitógeno, estudio con la técnica FISH dirigido a la detección de deleción 22q11 y 10p11, valoración de la respuesta citotóxica espontánea de las células NK.

Valoración de la función de las células fagocíticas

1. Tamizaje: hemograma de sangre periférica con valoración citológica del frotis (valoración de la morfología de los neutrófilos con la tinción estándar), evaluación de la presencia de moléculas de adhesión por citometría de flujo.

2. Pruebas avanzadas: test de explosión respiratoria por citometría (sirve para valorar la intensidad de los procesos oxidativos en las células fagocíticas), análisis de la expresión intracelular de algunas subunidades proteicas que conforman la enzima NADH en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) o del estado de portador, quimiotaxis y fagocitosis por citometría de flujo, estudios citoquímicos (actividad de mieloperoxidasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), estudio de la actividad bactericida o fungicida y biopsia de médula ósea para la valoración cuantitativa y morfológica de la línea mielopoyética.

Valoración del sistema de complemento

1. Tamizaje: concentraciones de C3 y C4 (se realizan con mayor frecuencia), estudio de la actividad hemolítica total del complemento (CH50), estudio de la actividad hemolítica de la vía alternativa del complemento (AH50).

2. Pruebas avanzadas: concentración o actividad de los distintos componentes del complemento.

Diagnóstico molecular

El diagnóstico definitivo de las inmunodeficiencias primarias consiste en determinar la causa genética de las alteraciones de la inmunoregulación observadas en el paciente. La secuenciación de la cadena de ADN, incluida la de nueva generación (NGS), es la técnica de referencia.

TratamientoArriba

→tabla 4

1. Evitar situaciones que favorecen la infección.

2. Eliminar las causas de inmunodeficiencia secundaria.

3. Tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas iv. (IGIV; preparados →Inmunoglobulinas): en función de manifestaciones clínicas, habitualmente en inmunodeficiencias que cursan con hipo- o agammaglobulinemia y a veces en defectos de la síntesis de anticuerpos específicos y déficits de subclases de IgG. Indicaciones en casos de inmunodeficiencia secundaria: infecciones graves o recurrentes, tratamiento antimicrobiano ineficaz y ≥1 de los siguientes: confirmación de trastorno de la producción de anticuerpos específicos (ausencia del aumento de ≥2 veces del título de IgG específicos en respuesta a la vacuna antineumocócica polisacárida y a la vacuna con antígeno polipeptídico), o concentración sérica de IgG <4 g/l. La vida media de IgG es de ~21 días, por lo que se recomienda administrar IGIV cada 21-28 días para conseguir una concentración protectora (≥5 g/l), aunque en la actualidad se sugiere mantener una concentración más alta (incluso ≥8 g/l). Existen grandes diferencias individuales en cuanto a la dosis requerida para mantener un título protector de IgG y que consiga mejoría clínica. En enfermos con agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia grave IgG (<2 g/l) considerar administrar dosis de carga de IGIV 1g/kg. La mayoría de los enfermos tolera bien la dosis de mantenimiento IGIV 300-600 mg/kg, en intervalos de 3 semanas, o 400-800 mg/kg cada 4 semanas. Inmunoglobulinas para la administración VSc (IGSC), en general 1 × semana hasta obtener una concentración protectora de IgG, posteriormente a dosis de mantenimiento menores. Preparado VSc facilitado por hialuronidasa (fSCIG): 1 × 3-4 semana.

4. Antibioticoterapia profiláctica: amoxicilina (500 mg/d o 250-500 mg 2 × d) o cotrimoxazol (160 mg de trimetoprim 1 × d u 80-160 mg 2 × d), o azitromicina 500 mg 1 × semana. Si estos fármacos resultan ineficaces → claritromicina 500 mg/d o amoxicilina con ácido clavulánico 875 mg o 1000 mg 1 × d. Indicaciones: hipogammaglobulinemia grave o moderada, cuando la sustitución de IgG en sí misma no previene infecciones frecuentes; déficit de IgA de curso clínico grave o déficit de subclases de IgG que cursa con infecciones frecuentes. Se recomienda profilaxis de la infección por Pneumocystis jiroveci en enfermos con tratamiento inmunosupresor intenso.

5. Factor de crecimiento G-CSF: se utiliza en neutropenias. Puede acelerar la resolución de la neutropenia de diferentes etiologías (incluida la neutropenia grave congénita, neutropenia cíclica y sida), y disminuir la gravedad y duración de una infección. Indicaciones en enfermos tratados por una neoplasia →Neutropenia febril. En neutropenias congénitas se utiliza filgrastim 3,45-11,5 µg/kg/d Vsc o lenograstim.

6. IFN-γ: entre otros, en las alteraciones de la síntesis de IFN-γ o IL-12, con expresión de receptores de IFN-γ preservada.

7. alo-TPH: en algunas deficiencias primarias.

8. Vacunación en enfermos con inmunodeficiencia →Vacunación de enfermos con inmunodeficiencia.

9. Transfusiones de componentes celulares de la sangre: en enfermos con ciertos defectos graves de la inmunidad celular, congénitos o adquiridos, transfundir solamente concentrados irradiados de hematíes o plaquetas, procedentes de donantes CMV negativos →Componentes sanguíneos irradiados.

10. Actuación en la neutropenia febril →Neutropenia febril.

11. Actuación en asplenia: a causa del alto riesgo de infecciones bacterianas de curso agresivo con elevada mortalidad, se recomiendan vacunas contra bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae tipo b, N. meningitidis), así como la vacuna anual contra la influenza. En caso de esplenectomía programada, la vacunación se debe realizar a más tardar 2 semanas antes de la intervención. Si esto no es posible, se puede realizar poco tiempo después de la intervención. La vacunación contra neumococos PPSV-23 debe repetirse a los 5 años; y contra meningococos MCV-4 cada 5 años. Considerar la profilaxis antibiótica (penicilina V o amoxicilina) en los años siguientes a la esplenectomía en enfermos con inmunodeficiencia persistente o con antecedentes de sepsis. En caso de fiebre o escalofríos (síntomas de alarma), la persona con asplenia debe tomar inmediatamente la primera dosis del antibiótico que lleve consigo (amoxicilina con ácido clavulánico, cefuroxima, levofloxacina o moxifloxacina) y acudir al médico. A continuación, debe administrarse de inmediato antibioticoterapia empírica de amplio espectro (p. ej. ceftriaxona o cefotaxima con vancomicina).

TABLAS