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Resultados de los ensayos de 2.a fase sobre los nuevos oligonucleótidos en el tratamiento de la hipertrigliceridemia presentados en el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2020.
La apolipoproteína C-III (APOC3) y la proteína similar a la angiopoyetina III (ANGPTL3) desempeñan un papel importante en el metabolismo de los triglicéridos (TG). Durante el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2020, se presentaron los resultados de los ensayos de fase II sobre los oligonucleótidos de 2.a generación: AKCEA-APOCIII-LRx, que reduce la síntesis hepática de APOC3, y vupanorsén (AKCEA-ANGPTL3LRx), que influye en la ANGPTL3.
En el primer ensayo, se estudió la administración de AKCEA-APOCIII-LRx vs. placebo en 114 personas con concentración sérica de TG en ayunas de 200-500 mg/dl (2,3-5,7 mmol/l) y una enfermedad cardiovascular (ECV) diagnosticada o riesgo alto de ECV. Los pacientes se repartieron aleatoriamente en cuatro cohortes paralelas con AKCEA-APOCIII-LRx en dosis subcutáneas de 10 mg o 50 mg cada 4 semanas (Q4W), 15 mg cada 2 semanas (Q2W), 10 mg cada semana (QW) o placebo.
La administración de AKCEA-APOCIII-LRx produjo una reducción significativa y dependiente de la dosis del criterio de valoración principal, que en este ensayo se trataba de un cambio porcentual de 62 % de media en la concentración de TG con dosis de 50 mg cada 4 semanas (p <0,0001). La mayoría de los sujetos (91 %) tratados con AKCEA-APOCIII-LRx a dosis de 50 mg cada 4 semanas alcanzaron una concentración de TG ≤150 mg/dl (≤1,7 mmol/l) después de 6 meses en comparación con el 4 % de los pacientes que recibieron placebo (p <0,0001). En comparación con el placebo, el tratamiento también redujo la APOC-3, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-C) y el colesterol total, mientras que aumentó la concentración de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C).
En otro ensayo, se administró vupanorsén a personas con concentración alta de TG y enfermedades metabólicas concomitantes. En el ensayo, se aleatorizó a 105 pacientes con una concentración plasmática de TG en ayunas >150 mg/dl (>1,7 mmol/l), diabetes tipo 2 y esteatosis hepática no alcohólica en grupos con vupanorsén en dosis subcutáneas de 40 o 80 mg cada 2 semanas, 20 mg al día o placebo. En comparación con el placebo, a los 6 meses el vupanorsén produjo una reducción significativa y dependiente de la dosis de la concentración de TG en todos los grupos. Dicha reducción fue mayor en el grupo con dosis de 80 mg cada 4 semanas (44 % en comparación con placebo, p <0,0001). Además, el 58 % de los pacientes alcanzaron una concentración de TG <150 mg/dl (en comparación con el 11 % de los pacientes tratados con placebo). El tratamiento con vupanorsén también generó una mayor reducción de la ANGPTL3, la VLDL-C, el colesterol total y el colesterol no HDL en comparación con el placebo. Los resultados se publicaron en el European Heart Journal.
En ambos estudios, los eventos adversos más frecuentes fueron reacciones locales asociadas a la inyección de los fármacos, y por lo general fueron leves. No se observaron alteraciones clínicamente relevantes en el recuento plaquetario. Estos datos sugieren que los oligonucleótidos antisentido de 2.a generación pueden ofrecer nuevas posibilidades a la hora de reducir el riesgo cardiovascular residual en los pacientes con dislipidemia.
Elaborado por Marcin Waligóra (MD, PhD) a partir de: Tardif J.C., Presentación: Late-Breaking Science: Lowering triglycerides with antisense oligonucleotides – are we making progress?
