Síndromes mielodisplásicos (neoplasias mielodisplásicas)

Definición y etiopatogeniaArriba

Los síndromes mielodisplásicos (SMD; neoplasias mielodisplásicas según la OMS 2022) son enfermedades neoplásicas del sistema hematopoyético que se caracterizan por citopenias en sangre periférica, displasia de ≥1 línea hematopoyética, hematopoyesis ineficaz, cambios genéticos repetitivos y con frecuencia transformación a leucemias mieloides agudas (LMA →Leucemias mieloides agudas). La etiología es generalmente desconocida. El riesgo aumenta con la exposición a compuestos químicos (p. ej. benceno, tolueno), metales pesados, al humo del tabaco, radiación ionizante, citostáticos y/o radioterapia. El SMD puede desarrollarse en el curso de la anemia aplásica, algunas enfermedades congénitas (p. ej. síndrome de Fanconi, trisomía 21 [síndrome de Down]), ante la presencia de mutaciones congénitas predisponentes, y hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP). La mediana de edad de aparición es de 65-75 años.

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

A pesar de la ausencia de datos epidemiológicos, América Latina también tiene una población que envejece, al igual que otros países desarrollados, y una tasa creciente de SMD secundarios por exposición tóxica previa, no solo como consecuencia del tratamiento de otras neoplasias malignas, sino también como resultado de condiciones ambientales u ocupacionales. El diagnóstico y el tratamiento siguen siendo difíciles debido a la gran cantidad de disparidades económicas y tecnológicas dentro y entre los países de América Latina.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

Los signos y síntomas son poco característicos y se asocian a: anemia →Anemias, neutropenia (infecciones bacterianas y micóticas muy difíciles de tratar) y trombocitopenia (petequias en piel y mucosas, sangrados). En ~30 % de los enfermos se presentan enfermedades autoinmunes concomitantes. Las formas de riesgo más bajo pueden ser inicialmente asintomáticas. La mayoría de los enfermos presentan síntomas de anemia. El frecuente uso de transfusiones de concentrados de hematíes ocasiona sobrecarga de hierro. La causa directa del fallecimiento puede ser por infecciones graves o hemorragias. El SMD con deleción 5q (MDS-5q) aislada de curso lento afecta sobre todo a mujeres (también de mediana edad). En formas avanzadas (SMD con porcentaje de blastos elevado [MDS-IB]) los signos y síntomas son más pronunciados, con más frecuencia y más rápidamente (después de varios meses) se transforma a LMA de pronóstico desfavorable.

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en ~1/2 de los enfermos se observa pancitopenia; en casi todos los enfermos aparece anemia (normalmente macrocítica) con reticulocitos normales o disminuidos, y en la mayoría leucopenia con neutropenia. El porcentaje de blastos es de un 0-19 %, la trombocitopenia se presenta en un 25-50 %, la trombocitosis es mucho más rara, p. ej. en MDS-5q. El frotis muestra alteraciones morfológicas de los neutrófilos, y eventualmente eritrocitos y plaquetas.

2. Aspirado y biopsia de médula ósea: en un 90 % de los enfermos la celularidad es normal o está aumentada, y en ~10 % está disminuida (SMD hipoplásico). Hay signos de alteraciones de la hematopoyesis (displasia →tabla 1 que afectan desde una sola línea hasta todas las líneas hematopoyéticas. En algunos subtipos existe un aumento del porcentaje de blastos. En la biopsia de médula adicionalmente se puede encontrar una alteración de la localización de las células precursoras, y determinar el grado de fibrosis. En el estudio citoquímico del frotis medular, en algunas formas están presentes depósitos de hierro en los eritroblastos (sideroblastos patológicos, incluidos los sideroblastos en anillo [RS]), lo que es relevante porque actualmente define un subtipo molecular de SMD. El estudio del inmunofenotipo de las células medulares por citometría de flujo (no es mandatorio) sirve para identificar los fenotipos anómalos que permiten la diferenciación del SMD con citopenias no clonales y puede tener importancia pronóstica.

3. Estudio citogenético de médula ósea: es importante para el diagnóstico del SMD (incluido el diagnóstico de MDS-5q), para la valoración del pronóstico y para la elección del tratamiento. Las alteraciones citogenéticas clonales se aprecian en ~50 % de los enfermos. Las más frecuentes son las de pronóstico desfavorable, monosomía 7 y del(7q).

4. Estudios moleculares: no se recomiendan de rutina, en >90 % de los enfermos detectan mutaciones adquiridas en diversos genes; pueden ser de utilidad en el diagnóstico del SMD con el cariotipo normal y para definir el pronóstico. La mutación del SF3B1 (de pronóstico favorable) define un distinto subtipo de SMD.

5. Otras pruebas de laboratorio: concentración del hierro y ferritina sérica (aumentada), concentración de eritropoyetina endógena (<500 UI/l predice la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis [AEE]), y estudio del clon de HPN (a través de estudio de citometría de flujo de sangre periférica marcando en población neutrofilica, monocítica y eritroide).

PERSPECTIVA LATINOAMERICANA

Los estudios moleculares son útiles para definir el pronóstico y poder tomar decisiones terapéuticas, pero no están ampliamente disponibles en los países de América Latina.

Criterios diagnósticos

1) citopenia periférica de 1, 2 o 3 líneas; debe persistir durante ≥4 meses, a menos que se detecten cambios específicos en el cariotipo o mutaciones definitorias de SMD

2) alteraciones en la hematopoyesis (signos de displasia) en rango de ≥10 % de células en ≥1 línea

3) algunos cambios citogenéticos característicos y

4) porcentaje de mieloblastos en la médula ósea de 5-19 %.

Para establecer un diagnóstico de SMD, es necesario identificar la presencia de citopenia (1.er criterio) y ≥1 criterio de los demás descritos y descartar otras enfermedades que puedan provocar citopenia o displasia. Criterios diagnósticos de distintos subtipos de SMD →tabla 2.

Diagnóstico diferencial

Anemias (sobre todo megaloblástica, aplásica y otras sideroblásticas [también por déficit de cobre]), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), anemia diseritropoyética congénita, otras causas de neutropenia, trombocitopenia inmune primaria, LMA, mielofibrosis primaria, neoplasias mielodisplásicas-mieloproliferativas, algunas neoplasias del sistema linfático, otras causas de mielodisplasia (infección por VIH u otros virus, quimioterapia, alcohol), trastornos de la hematopoyesis indolentes (→tabla 3) que no cumplen criterios diagnósticos de SMD ni otra neoplasia establecidos por la OMS (citopenia idiopática de significado indeterminado [ICUS], displasia idiopática de significado incierto [IDUS], hematopoyesis clonal de potencial indeterminado [CHIP], citopenia clonal de significado indeterminado [CCUS]) que pueden progresar a SMD y requieren observación (hemograma cada 6 meses).

En casos inciertos, puede ser necesario vigilar al paciente durante meses y eventualmente repetir la biopsia de médula ósea.

Procedimiento diagnóstico

1. Pruebas necesarias para establecer el diagnóstico: anamnesis y exploración física, hemograma de sangre periférica con evaluación de frotis por microscopía óptica, recuento de reticulocitos, aspirado medular (estudio citoquímico con tinción con azul de Prusia, estudio citogenético), biopsia de médula ósea, prueba bioquímica (eritropoyetina [en enfermos dependientes de transfusiones, antes de transfundir concentrados de hematíes], ácido fólico, vitamina B12 y/o ácido metilmalónico, ferritina, TIBC, saturación de la transferrina, TSH, LDH), test de infección por VIH.

2. Estudios a considerar: estudios moleculares (en sangre o en médula ósea), estudios de mutaciones congénitas que predisponen a SMD (en enfermos más jóvenes), niveles séricos de cobre, tipificación de HLA (antes del alo-TPH planificado), estudio del inmunofenotipo de las células de la médula ósea por citometría de flujo, identificación del clon de HPN.

TratamientoArriba

Objetivo del tratamiento: curación, prolongación de la supervivencia o mejoría de la calidad de vida, control de los signos de la citopenia y minimización del porcentaje de enfermos con transformación a LMA. El método de tratamiento dependerá del estado general, de la edad del enfermo y de la categoría de riesgo según la clasificación IPSS (→tabla 4), WPSS y, la más utilizada, IPSS-R (→tabla 5). Estas clasificaciones toman en cuenta el porcentaje de blastos en médula ósea, los cambios citogenéticos, y el número y gravedad de las citopenias. En función de la elección del tratamiento, los SMD se dividen en 2 categorías: de riesgo bajo (≤3,5 ptos. según IPSS-R) y de riesgo alto (>3,5 ptos. según IPSS-R). En 2022 se publicó otro índice pronóstico que también toma en cuenta los cambios moleculares (IPSS-M; https://mds-risk-model.com). Las personas con citopenia leve asintomática incluidos en el grupo de menor riesgo sin alteraciones citogenéticas desfavorables y con blastosis <5 % pueden no recibir tratamiento. Criterios de respuesta al tratamiento →tabla 6.

Tratamiento esencial

1. alo-TPH: es el único método que permite la curación. Se utiliza en enfermos de hasta 70 años, o incluso mayores en buen estado general y sin comorbilidades, de grupos de riesgo alto. En caso de contraindicación para el acondicionamiento mieloablativo se utiliza el acondicionamiento de intensidad reducida (RIC). Si el porcentaje de blastos en la médula ≥10 % antes del alo-TPH, se debe considerar la quimioterapia de inducción de la remisión o azacitidina (→más adelante). También se puede considerar el alo-TPH en enfermos seleccionados del grupo de menor riesgo dependientes de transfusiones y resistentes a otros métodos terapéuticos.

2. Agentes hipometilantes (AHM, azacitidina y decitabina): indicados en enfermos no aptos para el alo-TPH del grupo de mayor riesgo. La respuesta al tratamiento aparece en general después de ≥3 ciclos (se debe intentar administrar ≥6 ciclos). Continuar el tratamiento hasta la progresión o aparición de toxicidad. Los AHM también se recomiendan como una opción de tratamiento de segunda línea en enfermos sintomáticos del grupo de menor riesgo.

3. Quimioterapia de inducción intensiva: como en la LMA, con eventuales modificaciones. Se recomienda especialmente como fase intermedia hacia el alo-TPH en enfermos hasta 65-70 años, con ≥10 % de los mieloblastos en la médula ósea, sin cambios citogenéticos adversos, en buen estado general y sin comorbilidades importantes.

4. AEE: en enfermos del grupo de menor riesgo, con HB <10 g/dl, con una concentración de eritropoyetina (EPO) endógena <500 mUI/l y/o que requieren transfusiones de <2 uds. de concentrado de hematíes al mes; dosificación →Anemia en enfermedades crónicas; en caso de falta de respuesta o en los MDS-RS se puede considerar la incorporación de G-CSF.  También se puede considerar la administración de AEE en enfermos con EPO ≥500 IU/l y que requieren transfusiones de ≥2 uds. de concentrado de hematíes al mes. Ante un fracaso del tratamiento con AEE se recomienda luspatercept (en MDS-RS), tratamiento inmunosupresor (→más adelante), eventualmente lenalidomida +/– AEE, HMA o inclusión en ensayos clínicos.

5. Lenalidomida: en el MDS-5q. También se puede considerar como tratamiento de segunda línea en enfermos sin del(5q).

6. Tratamiento combinado inmunosupresor: globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina. Considerar en enfermos <60 años, con porcentaje de blastos <5 %, SMD hipoplásico, con cariotipo normal, presencia de HLA-DR15 y baja dependencia transfusional de concentrados de hematíes (<6 meses), o con presencia del clon HPN, no aptos para el tratamiento con AEE o refractarios a AEE.

7. Luspatercept: en anemia dependiente de transfusiones de concentrados de hematíes en SMD de riesgo bajo con mutación del SF3B1 o con sideroblastos en anillo como tratamiento de primera línea o tras el fracaso del tratamiento con AEE.

Tratamiento de soporte

1. Anemia → transfusión de concentrados de hematíes leucorreducidos (de acuerdo con las indicaciones →Concentrado de hematíes leucorreducido). Si el paciente es candidato a TCPH, se recomienda irradiación.

2. Neutropenia → considerar G-CSF en enfermos con SMD de riesgo bajo con infecciones recurrentes. Profilaxis antimicrobiana solo en enfermos seleccionados (entre otros, con infecciones recurrentes durante un tratamiento intensivo). Tratamiento de la neutropenia febril →Neutropenia febril.

3. Púrpura hemorrágica trombocitopénica → transfusión de concentrados de plaquetas leucorreducidos (→Concentrado de plaquetas leucorreducido). En la trombocitopenia profunda o resistente a la transfusión de concentrado de plaquetas, los antifibrinolíticos (p. ej. el ácido tranexámico) pueden reducir el riesgo de hemorragia. En los SMD de riesgo bajo se puede considerar un agonista del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag).

4. Fármacos quelantes de hierro (deferoxamina o deferasirox) → considerar en enfermos con sobrecarga férrica (concentración de ferritina >1000 µg/l, después de transfundir ≥20-25 uds. de concentrados de hematíes) del grupo de menor riesgo y especialmente candidatos a TPH.

PronósticoArriba

El pronóstico dependerá de la categoría del riesgo (→tabla 4, →tabla 5, →tabla 7, →https://mds-risk-model.com). La mediana de supervivencia es de ~6 años en caso de riesgo bajo y hasta ~5 meses en caso de riesgo alto. Después de un alo-TPH el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es de un 40-50 %. La azacitidina en los grupos de riesgo intermedio 2 y alto riesgo prolonga la supervivencia unos 9-12 meses.

TABLAS