Mieloma múltiple

Definición y etiopatogeniaArriba

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad neoplásica de curso gradual caracterizada por la proliferación descontrolada, multifocal y el acúmulo de plasmocitos monoclonales en la médula ósea que producen una inmunoglobulina monoclonal o cadenas ligeras monoclonales de inmunoglobulinas (denominada proteína M) y provocan daños en los órganos. La etiología de la enfermedad es desconocida. La edad promedio de aparición de la enfermedad es de 70 años.

Cuadro clínico e historia naturalArriba

1. Las manifestaciones clínicas se deben a la expansión de los plasmocitos neoplásicos, y a las proteínas monoclonales anormales y citoquinas secretadas por estos.

1) Signos y síntomas generales: debilidad y pérdida de peso.

2) Dolor óseo (es el síntoma más frecuente): localizado a nivel lumbar, de la pelvis, o de las costillas, raramente en el cráneo o en los huesos largos. Está causado por lesiones osteolíticas y fracturas óseas patológicas (p. ej. fracturas vertebrales por compresión).

3) Manifestaciones neurológicas: se producen a consecuencia de la compresión o lesión de la médula espinal, de las raíces de los nervios espinales o de los nervios craneales por fracturas patológicas (p. ej. de vértebras) o directamente por el tumor. Con mayor frecuencia radiculopatías, a veces paresias, parálisis de extremidades, incontinencia urinaria o fecal. La polineuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, simétrica y distal, es rara en el momento de diagnóstico, más frecuente en enfermos con coexistencia de amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulinas y con el síndrome POEMS, así como en pacientes tratados con fármacos neurotóxicos (talidomida, bortezomib).

4) Signos y síntomas de anemia (~70 %) →Anemias.

5) Signos y síntomas de hipercalcemia y sus consecuencias →Hipercalcemia.

6) Infecciones recurrentes bacterianas del sistema respiratorio y de las vías urinarias, e infecciones virales (gripe, herpes zóster).

7) Signos y síntomas de insuficiencia renal: se describen en ~30 % de los pacientes en el momento de diagnóstico de MM. Con mayor frecuencia es la denominada nefropatía por cilindros cuya presentación clínica es la lesión renal aguda (nefritis tubulointersticial por cilindros intratubulares de cadenas ligeras en la orina).

8) Manifestaciones del síndrome de hiperviscosidad (en <10 % de los enfermos): más frecuentemente diátesis hemorrágica (epistaxis, gingivorragia, púrpura), empeoramiento de la agudeza visual, síntomas de compromiso del SNC (cefalea, sordera súbita, vértigo, ataxia, nistagmo, alteraciones de la conciencia), agudización de la insuficiencia cardíaca.

9) Más raramente: plasmocitomas extramedulares, signos y síntomas de amiloidosis AL concomitante, hepatomegalia, adenopatías periféricas, esplenomegalia, síndrome de Fanconi.

2. Historia natural: en ~10-15 % de los enfermos el curso es benigno (mieloma asintomático).

DiagnósticoArriba

Exploraciones complementarias

1. Hemograma de sangre periférica: en la mayoría de los enfermos se describe anemia normocítica, normocrómica, con menor frecuencia macrocitosis, en un 50 % de los enfermos eritrocitos en pila de monedas, y más raramente leucopenia y trombocitopenia.

2. Estudio de proteínas en suero y en orina: hiperproteinemia, hipergammaglobulinemia monoclonal, disminución de inmunoglobulinas normales, presencia de proteína M en la electroforesis e inmunofijación en el suero y orina (en el mieloma de cadenas ligeras [~20 %] en general se observa una panhipogammaglobulinemia en lugar de la imagen típica en la electroforesis de proteínas séricas), elevación de cadenas ligeras libres monoclonales (sFLC: κ o λ) en sangre y/u orina (proteína de Bence Jones en orina), con una relación anormal de concentraciones κ/λ.

3. Aspirado y biopsia de médula ósea: aumento del porcentaje de plasmocitos monoclonales.

4. Estudio citogenético para determinar el grupo de riesgo (→tabla 1).

5. Otras pruebas de laboratorio: VHS elevada (a menudo superior a 100), hipercalcemia, elevación de ácido úrico, creatinina, β2-microglobulina, proteína C-reactiva en el suero, y de LDH en el suero, raramente crioglobulinemia.

6. Pruebas de imagen óseas (radiografía, TC y/o RMN o PET-TC): focos osteolíticos (principalmente en huesos planos y largos), osteopenia y osteoporosis, fracturas patológicas. Las radiografías deberían incluir el cráneo, los húmeros, los fémures, la pelvis, columna vertebral y las zonas dolorosas. En función de la disponibilidad, se debe realizar un examen de mayor sensibilidad: TC de baja radiación de cuerpo entero, eventualmente RMN o PET-TC. La RMN (eventualmente la TC) es la técnica de elección en caso de sospechar fracturas compresivas o compresión de la médula espinal, o cuando la radiografía no muestra cambios patológicos en áreas sintomáticas.

Criterios diagnósticos

1. MM: plasmocitos clonales en médula >10 % o plasmocitoma óseo o extramedular confirmado por biopsia junto con ≥1 de los siguientes criterios.

1) Criterios de afectación orgánica relacionados con el mieloma (CRAB):

a) hipercalcemia (>0,25 mmol/l por encima del LSN o >2,75 mmol/l)

b) insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <40 ml/min o creatininemia >177 µmol/l [2 mg/dl])

c) anemia (Hb 2 g/dl por debajo del LIN o <10 g/dl)

d) lesiones óseas (≥1 foco osteolítico en radiografía, TC o PET-TC).

2) ≥1 biomarcador neoplásico (SLiM):

a) plasmocitos en médula >60 %

b) relación de cadenas ligeras libres en el suero (κ/λ o λ/κ) >100 con una concentración de cadenas monoclonales >100 mg/l

c) >1 lesión focal de tamaño ≥5 mm en la RMN.

2. Mieloma asintomático (latente): proteína M en el suero ≥30 g/l o en orina >500 mg/24 h y/o plasmocitos clonales en médula 10-60 %, sin que se cumplan los criterios CRAB y SLiM, sin amiloidosis AL.

3. Mieloma no secretor: no se detecta proteína monoclonal en inmunofijación en suero y orina, aunque en 2/3 de los casos hay un aumento de la concentración de sFLC monoclonales y/o relación alterada de sFLC κ/λ.

4. Leucemia de células plasmáticas: recuento de plasmocitos neoplásicos en la sangre >2000/µl o >5 % de los leucocitos circulantes. Forma agresiva con mal pronóstico y corta supervivencia.

5. Plasmocitoma solitario: tumor único en hueso o extraóseo (en la mayoría de los casos en las vías respiratorias superiores), con resultado normal del examen de huesos (incluso en la RMN o en la TC de columna vertebral y de pelvis), sin manifestaciones de CRAB.

Diagnóstico diferencial

1) Otras gammapatías monoclonales (→Gammapatías monoclonales: información general, →tabla 2 en Gammapatías monoclonales: información general).

2) Plasmocitosis reactiva policlonal (reacción plasmocitaria): en el curso de infecciones, p. ej. rubéola, mononucleosis infecciosa, infecciones crónicas, enfermedades hepáticas (el porcentaje de plasmocitos en la médula ósea generalmente es <10 %, no hay proteína M).

3) Hipergammaglobulinemia policlonal.

4) Neoplasias que producen metástasis óseas: p. ej. cáncer renal y de mama, carcinoma pulmonar no microcítico, cáncer de próstata.

5) Insuficiencia renal de otra etiología, p. ej. en un enfermo con GMSI.

TratamientoArriba

Tratamiento antineoplásico

1. Enfermos <70 años o ≥70 años sin enfermedades concomitantes: el tratamiento de inducción se inicia con 3-4 ciclos de un esquema con tres fármacos que contenga bortezomib (eventualmente otro inhibidor de proteasoma), dexametasona y un 3.er fármaco, idealmente inmunomodulador (con mayor frecuencia VTD [talidomida], VCD [ciclofosfamida], VRD [lenalidomida]). La asociación de daratumumab (anti-CD38) a VTD mejora la eficacia del tratamiento y prolonga la supervivencia libre de progresión. A continuación, tras la movilización de células hematopoyéticas (G-CSF con o sin quimioterapia) se realiza quimioterapia con dosis altas (melfalán a dosis de mieloablación), consolidada con trasplante de células hematopoyéticas de sangre periférica autólogas (auto-PBSCT). Posteriormente debe evaluarse la posibilidad de administrar aún 2-3 ciclos del protocolo administrado antes del auto-PBSCT, o realizar un nuevo auto-PBSCT 3-6 meses después del primero.

2. Enfermos no aptos de auto-PBSCT (→tabla 2): quimioterapia, normalmente VRD, VMP (bortezomib + melfalán + prednisona), RD (lenalidomida + dexametasona), eventualmente VCD, VD (bortezomib + dexametasona).

3. Enfermos después del auto-PBSCT o después del tratamiento de inducción que no ha terminado en auto-PBSCT: tratamiento de mantenimiento de la remisión (lenalidomida, bortezomib, eventualmente talidomida).

4. Resistencia o recidiva de la enfermedad (→tabla 3): esquemas de 2 o 3 fármacos (con dexametasona), compuestos tanto por fármacos de primera línea (lenalidomida, bortezomib) y sus análogos más recientes (pomalidomida, carfilzomib e ixazomib) como por fármacos citostáticos tradicionales (bendamustina) y fármacos de otros mecanismos de acción (daratumumab, isatuximab, elotuzumab, belantamab mafodotin, panobinostat, selinexor). La elección de la terapia depende del tratamiento anterior, la duración de la respuesta, la edad, el estado general del enfermo, las enfermedades concomitantes, la disponibilidad de los fármacos y la dinámica de la enfermedad. En enfermos seleccionados: auto- o alo-PBSCT.

5. Mieloma asintomático (latente): vigilancia cada 3-6 meses.

6. Plasmocitoma solitario: cirugía o radiación. Seguimiento por riesgo de una eventual progresión hacia MM.

Tratamiento de soporte

1. Tratamiento de la enfermedad renal:

1) plasmaféresis o hemodiálisis high cut-off a considerar en la nefropatía por cilindros

2) hidratación adecuada del enfermo (≥3 l/d [≥2 l/m2/d]) al iniciar el tratamiento

3) inicio inmediato del tratamiento antineoplásico con inclusión en el primer ciclo de bortezomib y dexametasona a dosis altas (40 mg/d durante 4 días)

4) evitar fármacos nefrotóxicos (p. ej. AINE, aminoglucósidos, furosemida) y contrastes radiológicos

5) tratamiento de la hipercalcemia →Hipercalcemia e hiperuricemia →Síndrome de lisis tumoral y →Gota

6) adecuación de la dosis de algunos fármacos (lenalidomida, melfalán, ácido zoledrónico, heparina) al aclaramiento de creatinina

7) tratamiento de la LRA →Lesión renal aguda y de la ERC →Enfermedad renal crónica (ERC).

2. Inhibición de la osteólisis: utilizar los inhibidores de osteoclastos (bisfosfonatos o denosumab) en todos los enfermos con MM sintomático (también sin osteólisis). Bisfosfonatos:

1) ácido zoledrónico iv. 4 mg (3-3,5 mg, cuando el aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min) en 100 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de ≥15 min cada 3-4 semanas

2) pamidronato iv. cada 3-4 semanas 30 mg en 250 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de ≥45 min o 90 mg en 500 ml de NaCl al 0,9 % en infusión de ≥2 h.

El fármaco de elección es el ácido zoledrónico. Los bisfosfonatos están contraindicados en pacientes con TFGe <30 ml/min/1,73 m2, excepto en aquellos en tratamiento crónico con hemodiálisis sin posibilidad de recuperar la función renal. El ácido zoledrónico se utiliza durante ≥12 meses hasta obtener al menos una respuesta parcial muy buena (RPMB; →tabla 4). Se utiliza pamidronato mientras el mieloma esté activo. Al tomar la decisión de suspender el tratamiento con bisfosfonatos se debe tener en cuenta la evaluación individual de riesgo de fracturas. En caso de progresión bioquímica o clínica de MM en pacientes que ya no reciben bisfosfonatos, se debe reinstaurar este tratamiento.

El denosumab VSc a dosis de 120 mg 1 × mes es una alternativa a los bisfosfonatos, sobre todo en enfermos con insuficiencia renal. Se utiliza durante ≥2 años y hasta conseguir ≥RPMB. En caso de suspender el tratamiento con denosumab, para evitar el efecto rebote se debe administrar después de 6 meses 1 dosis de bisfosfonato, o continuar la terapia con denosumab 1 × cada 6 meses.

Debido al riesgo de necrosis mandibular, antes de iniciar el tratamiento con inhibidor de osteoclastos es necesario realizar saneamiento de la cavidad oral. Durante esta terapia se recomienda suplementar VO calcio (tras normalizar una eventual hipercalcemia) y vitamina D, vigilar la función renal, los niveles de calcio y de otros electrólitos, cuidar la higiene bucal y evitar intervenciones odontológicas mayores (si son necesarias, se debe pausar el tratamiento).

3. Tratamiento de hipercalcemia y crisis hipercalcémica →Hipercalcemia.

4. Tratamiento del síndrome de hiperviscosidad: plasmaféresis con sustitución de albúmina o de plasma.

5. Tratamiento de la anemia →Anemia en enfermedades crónicas y/o →Anemia en la enfermedad renal crónica.

6. Tratamiento del dolor óseo →Dolor en el enfermo oncológico.

7. Prevención de infecciones:

1) vacunas contra gripe, neumococo, H. influenzae y COVID-19

2) considerar la administración de cotrimoxazol 960 mg 1 × d durante 3 d/semana o ciprofloxacina 500 mg 1 × d, o levofloxacina 500 mg 1 × d durante los primeros 2-4 meses del tratamiento, y en enfermos con hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes

3) en enfermos con niveles disminuidos de inmunoglobulinas normales con infecciones recurrentes o graves a pesar de la profilaxis antimicrobiana y vacunación se debe considerar IGIV o IGSC

4) aciclovir o valaciclovir en enfermos tratados con inhibidor de proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) o con anticuerpo anti-CD38 (p. ej. daratumumab), o sometidos a auto-PBSCT, y a considerar en enfermos tratados con inmunomoduladores (p. ej. lenalidomida) con glucocorticoides a dosis altas y con antecedentes de herpes zóster

5) G-CSF en casos seleccionados.

8. Prevención antitrombótica: en enfermos tratados con esquemas basados en un fármaco inmunomodulador (talidomida, lenalidomida) debe administrarse AAS a dosis de 75-100 mg/d, HBPM (a dosis profiláctica →tabla 4 en Profilaxis primaria de la ETV), o warfarina (en enfermos con >1 factor de riesgo adicional de ETV).

9. Tratamiento de la polineuropatía secundaria a medicamentos: adecuación de la dosis, del modo de administración o discontinuación del fármaco neurotóxico (talidomida, bortezomib). Tratamiento del dolor neuropático →fig. 2 en Dolor en el enfermo oncológico.

PronósticoArriba

El tratamiento permite conseguir la remisión (→tabla 4) y prolongar la supervivencia. En la mayoría de los casos la enfermedad progresa o recidiva después de diversas líneas de tratamiento. Los resultados del tratamiento tras cada recidiva son peores. La causa de muerte más frecuente son las infecciones. La mediana de supervivencia en enfermos con MM sintomático y progresivo es de 5-7 años (→tabla 1).

TABLAS Y FIGURAS

Fig. 24.1-2. Algoritmo de tratamiento del dolor neuropático puro